抗肿瘤药的疗效评价标准新动向 开发各种抗肿瘤药物时，药物疗效的大小是评价药物临床价值的重要因素。因此，在进行抗肿瘤药物的临床实验时，应按照一定的标准正确判断其疗效的大小及副作用。 目前公认肿瘤大小的变化和病人生存期为肿瘤客观疗效的指标，但由于新抗肿瘤药物的Ⅱ期临床研究周期较短，其受试对象为晚期肿瘤病人，生存期间受到限制，所以一般略去生存期，而仅以用药后肿瘤的大小变化来判断抗肿瘤药的疗效，1979年WHO按此原则制定出抗肿瘤药客观疗效的评定标准。此后，世界各国大多据此判定抗肿瘤药物治疗实体肿瘤的效果。但是经过近20年的应用，发现此标准存在以下几个问题：没有对需要测定的病灶及需要评价的病灶下一个统一的要求；没有统一设定病灶测定的最小尺寸和应测定的病灶数量；判定为恶化（progressivedisease，PD）时，各研究者的标准不同，有的只将多个病灶中的一个作为评价对象，有的将所有病灶的总和作为评价对象；判定药物疗效时，已普遍在临床使用的CT和MRI检查结果并没有提及。因此，1998年9月欧洲癌症研究与治疗协会（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer，EORTC）、美国国立癌症研究所（theNationalCancerInsititute，NCI）加拿大国立癌症研究所(theNationalCancerInsititueofCanada,NCIC)提出抗肿瘤药对实体肿瘤客观疗效评定标准的修改草案。 修改草案注意了以下几个问题：在判断疗效时，以实体肿瘤的大小客观描述完全缓解（conmpletereponse，CR）、部份缓解（partialreponse，PR）、无变化（stabledisease，SD）和恶化（PD）；尽可能使以前的评定结果和利用新的评定标准得到的结果相对应，特别是尽量减小PR的测定误差；修改评定标准的目的不单是为了追求测定的正确，还要看是否能够简易地进行检测；现行的WHO抗肿瘤药物抗肿瘤效果的评定标准由于人为测定的误差，容易误评为PD，因此对PD评定增加更严格的指标。
一．能够测定的病灶和不能够测定的病灶，修订后的判定标准首先分为能够测定的病灶和不能够测定的病灶两大类：能够测定的病灶是指能够正确的测量肿瘤长轴的病灶，即肿瘤长径大于20mm以上的病灶；不能够测定的病灶是指除能测定的病灶之外的所有病变，如：骨骼病灶、软脑膜炎、腹水、胸水、心包积液、乳腺的炎症性疾病、皮肤淋巴管炎、囊胞性疾病等。即往进行过放射性治疗的照射野内存在的肿瘤病灶也不属于能够测定的病灶，特别是在评价抗肿瘤药物治疗效果的临床试验中不能使用。
二．肿瘤大小变化的测定方法，以前的判定标准是根据肿瘤的病理学所见或影像学所见检测肿瘤的最大径和最大垂直径的乘积。 肿瘤客观疗效判定标准（WHO，1979）：完全缓解（CR）所见肿瘤病变完全消失并至少维持4周以上；部分缓解（PR）肿瘤病灶的最大径及最大垂直径的乘积减少50%以上，并维持4周以上，无新的病变出现；无变化（NC）肿瘤病灶的两径乘积缩小50%以下或增大25%以上，无新的病变出；恶化（PD）肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶。 EORTC/NCI及MCIC提出的修改草案与WHO肿瘤客观疗效评定标准的最主要区别是判定抗肿瘤时所采用的测量肿瘤的方法。修订后的判定标准仅以肿瘤的最大长径评价肿瘤的大小。James等研究单纯测量肿瘤长轴的直径和肿瘤两条径线乘积与肿瘤细胞数量的对数关系。结果表明肿瘤长轴的直径与肿瘤细胞数量的变化关系比肿瘤两个方向的径线乘积与肿瘤细胞数量的变化关系更为密切。研究结果还发现，当肿瘤为球体时，球体面积缩小50%，对应长径减少30%。因此James等认为肿瘤的最大长径减少30%以上为PR。另外按WHO规定的肿瘤面积增加25%以上为PD的判别定标准，容易因为误差引起过高的判断。Lavin等曾经报道采用WHO标准所判断为PD的肿瘤中有25%是SD。因此新修订的判定标准规定肿瘤的最大径增加30%以上为PD。
三．病灶的选择病灶的选择是科学性评价抗肿瘤药的抗肿瘤效果的条件之一。修订后的判定标准认为，至少应选择2个病变脏器进行检测。如果有几个脏器同时受累，则最多选择10个病变脏器作为检测对象。在选择检测对象时，应优先选择大的病变或使用仪器能够反复测定的病变。
四．可能病变和靶病变新修定的标准草案，增加了可能病变（measurablelesions）和靶病变（targetlesions）的概念。例如，脑转移灶是CT、MRI能够测定的病变，但由于存在血脑屏障，能否根据用药后脑病灶的大小变化反映和正确评价药物的抗肿瘤效果则存在问题。因此脑病灶属于可能病变或非靶病变。又如，在肺脏形成肿瘤的肺癌和肺癌伴发癌性胸水时，前者属于靶病变，后者属于非靶病变。新修订的标准草案没有记述靶病变和非靶病变的具体病变的区别，今后在再次修订时应明确定义。 判定靶病变肿瘤的治疗效果时，一般分为CR、PR、SD、PD四种。CR为所有靶病变均消失；PR为靶病变的最大径之和减少30%以上；PD为靶病变的最大径之和增加20%以上；SD为不符合以上情况的病变。James等的研究中曾将PD定义为靶病变的最大径之和增加30%以上。但多数学者认为James等对PD的定义过于严格，所以在修订判别定标准化时，反靶病变的最大径之和增加20%以上判定为PD。 判定非靶病变肿瘤的疗效时，分为CR、非CR和PD三种。CR为所有病变均消失，且肿瘤标记物滴度转为正常；非CR为持续存在一个或一个以上病变，或各种肿瘤标记物滴度持续上升；PD为有一个或一个以上的新病变出现。 关于抗肿瘤效果的持续时间，CR、PR的持续时间是指从确诊为肿瘤到确定为恶化或复发之间的这段时间。SD持续时间的定义也是这样。
五．检测条件和要求修订后的判定标准认为，作为药物治疗效果的研究对象，应尽可能在治疗开始之前对所有的病灶进行测定，起码也必须在治疗开始四周之内测定。对治疗前后的结果进行比较时，应该是用同样的方法和技术。在病灶大小对照方面，影像学检查优于病理学检查。另外，对检测病灶所使用的各种仪器的使用方法和实用性应详细规定。使用胸部X线评价抗肿瘤效果时，如果病灶清楚应使用立位照像和在PA条件下进行吸气照像。对和胸壁相邻的病变或浸润纵隔的病变进行测定时，因为其图像容易发生误差，所以最好使用CT或MRI进行测定。CT或MRI是评价病灶变化大小最有用的方法之一，两且能够重复。如能使用造影剂更好。另外在同一临床研究中所使用的仪器、照像的计时及断层厚度应统一。超声波检测不能用以评价抗肿瘤药的抗肿瘤效果，但是如果有可以触及的外生型病变，则可用超声波检测代替病理学检查。内窥镜、腹腔镜检查对药物抗肿瘤效果的评价意义不大，但可用以采集标本来进行病理活检以证明患者完全缓解。至于新开发出的PET等仪器，由于目前对这些仪器判定抗肿瘤效果的测定作用还没有十分明确，所以其使用受到限制。
六．新草案的抗肿瘤药物客观疗效和WHO标准的检测结果比较 为了解利用新的判定标准所得的判定结果是否与WHO判定标准检测结果相对应。NCIC和NIC以8个Ⅱ期或Ⅲ期临床试验记载的569个患者为研究对象，分析采用新的判定标准与WHO判定标准相对应的有效率。所选用的临床试验每一项均为有效率大于15%以上的抗肿瘤药。判定疗效的指标为：WHO标准与新的判定标准均规定肿瘤完全消失为CR；WHO规定PR为肿瘤面积减少50%以上并持续四周以上，新标准草案规定肿瘤的最大径之和减少30%以上并持续四周以上；WHO规定PD为肿瘤面积增加25%以上或发现有新的病变存在，新标准草案规定肿瘤的最大径之和增加30%以上或发现有新的病变存在；两种标准均规定肿瘤不发生变化的状态持续4周以上为SD。结果，569人中判定为PR者，WHO标准126人，采用新的判定标准草案也是126人，其中121人是同一个人，符合率为95%。然而，对于PD的判定，由于新的判定标准采用更严格的设定，符合人数较少，128人中只有27人（21%）；而采用WHO判定标准则有42人判定为PD（33%）。作者认为肿瘤的最大径是衡量肿瘤变化的较好的指标。对于PD的判定，两种方法间的阳性率存在差异，新的判定方法可以更正确的对肿瘤的恶化进行判定。
七．新修定标准存在的问题 通过肿瘤两个方向的径线测量肿瘤大小的方法，其操作与计算比较复杂。而新修定的抗肿瘤效果的判定标准的测量方法简单、科学。新的判定标准草案确定了肿瘤病变需要测定的数量，可以行复多次测定，能减少测量误差。然而也存在一些问题。例如，将肿瘤长径之和增加20%以上定义为PD是否合适？观察抗肿瘤效果的过程，应间隔多长时间才合适也没有明确说明。另外修订的标准是否合适，还应该通过对各种肿瘤进行大量的与WHO标准比较的检验。 PD的比例不单能评价抗肿瘤药的抗肿瘤效果，还有可能对选择抑制肿瘤进展的抗肿瘤药有用。对Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，PD的比例比CR和PR的比例更有意义。但还需要对其有效性及适用性做进一步研究。 通过采用修定标准，可以比现行的WHO标准更正确、更客观地判定药物的抗肿瘤效果，并可以使新的抗肿瘤药物的临床试验、已知的抗肿瘤药物的联合使用及药物间的比较试验更顺利进行，并有可能更精确的判定药物有效性。
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