浙江大学医学院附属二院药剂科徐翔整理抗生素合理应用自从1928年弗莱明发现了青霉素以来，不断有新的抗生素被发现，新的半合成青霉素被开发，加上喹诺酮类等合成的抗菌药物，在治疗细菌性感染疾病中发挥了不可替代的作用。抗生素被科学家誉为THECROWNJEWELSOFMEDICINE。现在临床上的抗生素种类繁多，更新换代快，造成一些滥用抗生素的情况。另外在食用动物的喂养中添加抗生素，增加了人畜共患的细菌耐药株出现的可能。这些使我们必须对使用抗生素有一个正确的认识，否则随着耐药菌株的泛滥，感染性疾病将会越来越难以控制，人类重回到抗生素发现之前的状况并不是危言耸听。合理使用抗生素已成为当务之急。因此在应用抗生素过程，应注意以下几点：
1、进行病原学检查，掌握适应症例如上呼吸道的感染多为病毒性感染，即使是细菌性感染也多有自限性。据资料统计，在没有并发症的情况下，急性中耳炎的自愈率在81％～86％之间，链球菌感染性咽炎自愈率大于90％，而急性鼻窦炎的自愈率也有69％。那么在这种情况下抗生素是否应用就要因人而异。急性鼻炎、喉炎、气管炎，只是病毒性感染，并不需要使用抗生素；而扁桃体炎则很有可能是链球菌感染，用青霉素就足够了。在决定使用抗生素后，也要根据感染性质和程度进行准确选择。各种抗菌素的抗菌谱不尽相同，作用特点及毒副作用都有很大差异，应分别对待。对一般轻度感染，要从一线青霉素用起，而不是大病小病都用二线头孢菌素。对比较严重的感染或怀疑耐药菌感染的，要尽可能地先做药敏实验，并结合病人的具体情况，做到准确用药。
2、选用适当的给药方案和疗程
(1)口服制剂的吸收要对抗菌药物的药代动力学和吸收效果有一定的了解。例如口服制剂的吸收利用问题，目前临床常用抗生素中吸收率大于80％的有：阿莫西林、头孢拉定、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素(四环素口服吸收20％—40％)、甲硝唑、复方新诺明、青霉素V(phenoxymethylpenicillin)等。(2)、“屏障”穿透力或组织亲和力不同的生理屏障易通过的药物不同，不同的组织易吸收不同药物(分布)。容易穿透血－脑屏障的药物有磺胺、青霉素类(炎症时)、头孢孟多、头孢呋辛、氨曲南、林可霉素、磷霉素、万古霉素、氯霉素、氟康唑、5一氟胞嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等。容易穿透细胞膜的有：氟喹酮、异烟肼、吡嗪酰胺；骨组织浓度高的有：(氯)林可霉素、头孢孟多；胃肠道中浓度高的有：萘啶青霉素、氨基糖苷类；肝脏及胆汁中浓度高的有哌拉西林、头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢吡胺、林可霉素、吡哌酸、酮康唑；泌尿生殖道浓度高的有：匹氨西林、哌拉西林、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢西丁、头孢美唑、头孢孟多、头孢曲松、头孢噻肟、泰能、氨曲南、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素、大观霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、复方新诺明、呋喃妥因。(3)剂量及给药方法一般主张及时、足量、适当疗程。具体的给药方法主要取决于两个因素：
A、抗生素的半衰期(t1/2)～每3～4个半衰期给药一次。短t1/2：大多数青霉素类和碳青霉烯类半衰期在1h左右，头孢菌素(第三代的个别品种及第四代除外)的半衰期大多在1～2h。宜将一日量分多次给药，不宜溶于500—1000ml溶液中缓慢静滴。理由：a难以达到有效的血浆杀菌浓度；b青霉素类抗菌素在葡萄糖液中极不稳定；c代谢产物易引起患者过敏。长t1/2：头孢曲松(6-8h)、罗红霉素(11．9h)、阿奇霉素(iv41h)、培氟沙星(7.5～11h)、洛美沙星(6.81～7.95h)、氟罗沙星(10h)等，可减少每日给药次数，每日1～2次即可。
B、抗生素后效应(post-antibioticeffect，PAE)是指抗菌药物体内浓度虽已低于最小抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)，但仍在一定时间里发挥持续抑菌作用。试验表明：氨基糖苷类在体外1～3h，体内4-8h对金葡菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌等仍有作用；大环内酯类3～3.5h内对流感杆菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌有作用。PAE为延长给药间期，减少给药次数提供了合理依据。如氨基糖苷类给药由每日3次改为每日1次后，疗效无差别，且不良反应发生率降低。疗程及更换：一般抗生素用至体温正常、症状消退后3-5天。遇下列疾病时就适当延长使用时间：金葡菌肺炎、脓毒血症一般用4-6周，肺脓疡一般用8～12周，感染性心内膜炎一般用6-8周，伤寒一般用2-3周，结核病一般用1年左右。若疗效不显著，可考虑更换新的抗生素。(4)、联合应用抗生素应该有严格指征其适应症为：严重感染，混合感染，病原未明的感染，特殊部位的感染。为防止二重感染，延迟耐药性的产生，一般用二联即可，最多不超过三联。抗生素最新进展：随着抗生素的广泛使用，耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。而相应有效的抗菌药物不足，使治疗成为临床处理的难题，特别是院内感染，耐药菌株的感染使病死率大幅增加。目前临床常见的重要耐药革兰阳性菌有：耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌(MRSE)、对青霉素耐药的肺炎球菌(PRSP)和万古霉素耐药的肠球菌(VRE)；耐药革兰阴性杆菌主要有产超广谱β—内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌，具有多重耐药特性的铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌，此外，耐氟康唑的念珠菌，耐药的结核杆菌的比例也在增加。近年来，各国大力研究可用于治疗各种耐药菌的抗菌药物，获得一定的进展。1、对耐药革兰阳性菌效的新型抗生素无论是院外还是院内获得性感染，革兰阳性菌株感染均呈增多趋势，金黄色葡萄球菌和肺炎球菌已成为院内感染的主要病原菌，其中MRSA、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)引起的感染明显增多。我国各地报道MRSA发生率在20％—80％之间，对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效的抗生素。但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷霉素等。在动物实验中，应用阿莫西林／克拉维酸治疗MRSA性心内膜炎曾获得成功，但由于需使用大量的克拉维酸，临床难以实施。目前对MRSA、MRCNS较为有效的药物有：奎奴普汀-达福普汀、利奈唑胺、阿贝卡星等。肺炎链球菌是社区获得性脑膜炎、中耳炎、菌血症的常见病原菌，多年来，青霉素一直是肺炎链球菌感染时的首选药物；虽然目前我国PRSP的发生率2.5％～5％，但低敏的比例较高，而东南亚某些国家地区PRSP已高达40％～50％，使其成为耐药阳性球菌感染中引入注目的焦点之一。PRSP分离率上升与β-内酰胺类抗生素和非β－内酰胺类抗生素的大量使用及某些治疗方案不合理有很大关系。治疗PRSP感染，制定合理治疗方案十分重要。可选用阿莫西林／克拉维酸，阿莫西林的剂量应适当提高，必要时参照药敏感试验结果及病人的反应选用头孢曲松或头孢噻肟，也可联合对阳性菌作用较强的氟喹诺酮类，新型抗生素利奈唑胺、链阳霉素等都有较强的抗阳性球菌作用，可予选用。由于蓄牧业大量使用糖肽类药物，使多种动物成为VRE的源泉。而临床上广泛使用糖肽类药万古霉素治疗革兰阳性菌株感染，更加使耐万古霉素的肠球菌引起院内感染的比例迅速上升。对于VRE需联合使用具有协同作用的杀菌药物，可用阿莫西林或糖肽类药物加氨基糖苷类药物，也可再联用β—内酰胺类药物(或加磷霉素)。体外试验发现大多数VRE对氯霉素仍敏感，故也可以选用。目前新上市的有效药物有：利奈唑胺、甘氨酰环素类、奎奴普汀—达福普汀(对屎肠球菌有效，但对粪肠球菌无效)，新的半合成的糖肽类药LY333328、酮内脂类、克林沙星，对于全身性感染VRE的病人，可用杆菌肽加庆大霉素或雷冒拉宁(Ramoplanin)去除肠道的感染源。另外，随着糖肽类药物的广泛应用，近年来对万古霉素或其他糖肽类药物中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA／GISA)及万古霉素依赖性肠球菌(VDE)引起的感染呈增多趋势，使临床治疗更加困难，虽可通过体外试验测定MIC，从而遴选出有效的药物，但加强耐药株的监测，严格实施感染控制和合理应用药物对这类菌株感染尤为重要，对于VISA，新型碳青霉烯类药L-786，392有较强的作用。(1)链阳霉素类奎奴普汀—达福普汀(Quinupristin-Dalfoprisdn)的复合制剂，商品名Synercid，在欧美已正式上市，两者均来源于Streptomycespristinaspiralis，单独应用时均为抑菌药，联合应用具有协同杀菌作用，通过被动扩散作用进入细菌，不可逆地与核糖体50S亚基结合，达福普汀与核糖体结合后，可使核糖体变构，增加其与奎奴普汀的亲和力，奎奴普汀—达福普汀使蛋白质的合成停止于转肽阶段，阻断核糖体合成的蛋白质的外排，使细菌死亡。本药对MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)、MRCNS、链球菌属、屎肠球菌(包括万古霉素耐药菌)均有较强的杀灭作用，对厌氧菌、军团菌及支原体也有良好的抗菌作用，但对粪肠球菌作用差，对多数革兰阴性菌无作用。半衰期为1.5小时，主要经胆汁从肠道排出，少量经尿排出，在各种组织和胆汁中浓度高，但难以透过血脑屏障和胎盘。
(2)恶唑烷酮类(Oxazolidinones)本类药通过选择性地与50S核糖体的23S亚单位结合，抑制起始复合物的形成，在翻译的早期阻断蛋白的合成，为抑菌剂，对革兰阳性菌具有较强的作用，如MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌MSSE、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌MRSE、链球菌属、屎肠球菌(包括万古霉素耐药菌)、青霉素耐药的肺炎链球菌。对厌氧菌、结核杆菌及其他分枝杆菌也有良好的抗菌作用。由于该药独特的作用特点，故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生。Eperezo1id和利奈唑胺(Linezolid)，已获准上市。利奈唑胺作用较Eperezolid强，能抑制葡萄球菌产生粘质素，而粘质素与葡萄球菌的定植及毒力密切
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